论文第五章利用计算模型对menin-MLL相互作用界面的小分子抑制剂进行了虚拟筛选。我们建立了对接及3D-QSAR药效团两类模型,并通过诱饵分子的测试证明这两类模型具有较好的阳性分子筛选能力。因此,我们制定了一个结合对接以及3D-QSAR模型的虚拟筛选策略。经荧光偏振实验实验验证,在筛选出的121个化合物中,发现了5个具有新型骨架结构的menin-M以及LL抑制剂分子。其中,DCZ_M123具有较好的抑制活性,其IC50为4.71±0.12μM,Ki值为0.94±0.03μM。
近10年来，肺癌已经逐渐从“one fits all”的治疗模式过渡到以分子标志为指导的个体化治疗，其中驱动基因为分子标志的靶向治疗有了更为显著的进展。EGFR （Epidermal growthhttp://www.selleckchem.cn/products/at13387.html factor receptor）、 EML4-ALK （Echinodermmicrotubule-associated protein-like4and anplastic lymphoma kinase）、 KRAS（v-Ki-ras2Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog点击此处）是肺腺癌最重要的三个驱动基因。第一个以驱动基因为靶点的成功范例是EGFR TKIs（Tyrosine kinaseinhibitor）治疗EGFR突变患者的有效率达70%，疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）也显著延长，使得肺癌的治疗模式发生了革命性的改变，第二个成功的范例是克唑替尼治疗ALK阳性患者的有效率约60%，2年生存率达50%，也显著优于传统的化疗疗效。